面对“超级”细菌，AI从上亿分子中找出了“超级”抗生素

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原文作者：Jo Marchant

机器学习发现了能对抗“无药可治”细菌的分子。

一种开创性的机器学习方法可以从1亿多个分子中识别出强大的新型抗生素，其中一种具有广谱抗菌效应，能够对抗结核病以及被认为无药可用的细菌。

扫描电镜下被染成绿色的大肠杆菌。来源: Stephanie Schuller/SPL

研究人员表示，这种名为halicin的抗生素是第一种通过人工智能（AI）发现的抗生素。尽管AI先前就被用于抗生素的部分研发过程，但研究人员说这是首次使用AI从零开始识别出全新的抗生素，不依赖任何先前的人类假设。这项研究由麻省理工学院的合成生物学家Jim Collins领导，日前发表在《细胞》上[1]。

美国匹兹堡大学的计算生物学家Jacob Durrant称赞研究非常出色。他说，研究团队不仅识别了候选分子，还在动物实验中对有希望的分子进行了验证。此外，Durrant认为该技术也可以用于其他类型药物的研发，包括治疗癌症和神经退行性疾病的药物。

全球范围内，对抗生素耐药的细菌不断增加，令人十分关注。研究人员预测，除非能迅速研发出新型抗生素，否则到2050年，耐药细菌感染每年将造成数千万人死亡。而在过去几十年里，新型抗生素的研发和审批速度都减慢了。Collins说：“人们总是发现相同的分子，我们需要的是全新的化学和作用机制。”

忘记你的假设

Collins和团队开发出了一种神经网络，这种以脑部结构为启发的AI算法可以逐原子学习分子的特性。

研究人员利用一个包含2335种抗菌活性已知的分子的数据集，来训练这个神经网络识别出可以抑制大肠杆菌生长的分子。这其中包含约300种获批的抗生素以及800种来自动植物和微生物的天然产物。

论文的共同作者、麻省理工AI研究员Regina Barzilay说，这个算法可以在不需要任何药物作用机制假设和化学基团标注的前提下，学习预测分子的功能。“也即是说，这个模型可以学习人类专家未知的新模式。”

模型完成训练后，研究人员便让它在Drug Repurposing Hub中进行筛选，这个库中包含约6000种尚在人类疾病研究阶段的分子。研究人员让模型预测哪些分子可以有效对抗大肠杆菌，同时只显示与传统抗生素外观不同的分子。

从预测结果中，研究人员选取了约100种候选分子进行物理检验。其中一种处于糖尿病治疗研究阶段的分子被证明是一种强效抗生素，研究人员将其命名为halicin，这一名字来源于电影《2001太空漫游》中的智能计算机HAL。在小鼠上进行的实验表明，这种分子可以有效对抗广谱病原体，包括一种艰难梭菌菌株和一种亟需新型抗生素的“全耐药”鲍氏不动杆菌。

质子阻断

抗生素通过一系列机制来起效，比如抑制参与细胞壁生物合成、DNA修复或蛋白质合成的酶。不过，halicin的作用机制与传统方式不同：它能扰乱通过细胞膜的质子流。在最初的动物实验中，halicin显示出了低毒性和防止耐药性的双重优势。一般来说，实验中细菌对其他抗生素化合物的耐药性会在一到两天之内出现，但Collins表示，“在实验进行了30天后，依旧没有观察到任何对halicin的耐药性。”

团队随后在名为ZINC15的数据集中筛选了超过1.07亿个分子结构，并在最终识别出的23种候选分子中通过物理检验得到了8种具有抗菌活性的分子。其中两种对于广谱病原体具有强效作用，还有望攻克耐药的大肠杆菌菌株。

美国卡耐基梅隆大学的计算生物学家Bob Murphy称该研究是“目前越来越多利用计算科学方法发现和预测候选药物特性的绝佳案例”。他还指出AI方法此前也被开发用于挖掘基因和代谢分子的大型数据库，从而识别可能包含新型抗生素的分子类型[2，3]。

但Collins及其团队说他们的方法有所不同，他们并没有搜索特定结构或分子类型，而是训练网络去搜索具有特定活性的分子。团队现在希望能与外部团队或企业合作，将halicin推向临床试验。团队还希望拓宽研究途径，发现更多的新型抗生素，同时从零开始设计分子。Barzilay认为他们的最新研究是一次概念验证，“这项研究把所有想法整合了起来，并让我们看到了它的强大能力。”

参考文献：

1.Stokes, J. M. et al. Cell https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.01.021 (2020).

2.Mohimani, H. et al. ACS Chem. Biol. 9, 1545–1551 (2014).

3.Cao, L. et al. Cell Syst. 9, 600–608 (2019).

原文以Powerful antibiotics discovered using AI为标题发表在2020年2月20日的《自然》新闻版块

© nature

Nature|doi:10.1038/d41586-020-00018-3

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